差示扫描量热仪 

 

冷冻干燥是把含有大量水分的物料在低温下冷冻，然后将其由固态直接升华为气态的一种干燥技术。它广泛应用于稳定蛋白质、多肽等生物药物制剂的干燥。冻干技术具有高度的特异性，需要高度可控的生产方案，因此需要设计合理的冻干工艺。

 

合理的冻干工艺设计是建立具有代表性和准确的关键配方温度测量的基础上的。在初级干燥中为了避免产品坍塌或收缩，必须将样品温度控制在关键温度以下，这个温度被称为”临界配方温度”。

 

对于晶体体系，最大耐受温度是共晶温度；对于非晶体系，临界温度取决于应用的分析方法，一般以最大冻结浓缩液的玻璃化转变温度Tg’或塌陷温度Tc表示。过去几十年，差示扫描量热仪（DSC）经常被用来确定冻干临界配方温度。

 

差示扫描量热仪（DSC）是指在程序控温下，通过量测样品吸收或释放的热量，从而定性或定量地表征样品物理或化学变化的一种分析测试技术。

 

最大冻结浓缩液的玻璃化转变温度Tg’是样品在冻结过程中从粘性的、橡胶态液体向刚性的玻璃态体系的可逆转变。

如图1所示，当样品温度低于冰点后开始形成小冰晶，随着温度继续降低，溶液浓度增加，直到到达共晶点Teu形成共晶体；此时仍有部分溶液不能形成共晶，这部分溶液随着温度继续降低以非晶态形成过饱和溶液，最终完全固化形成玻璃态，此时对应的温度即玻璃化转变温度Tg’。

DSC是最常用的玻璃化转变温度表征技术，以玻璃化转变过程中热容Cp的阶跃变化为特征，表征比热阶跃变化而带来的热流阶跃变换。

以图2的DSC热流曲线为例，左图是从10℃降温到-60℃（蓝色曲线），再升温（绿色曲线）的过程。蓝色曲线中可以看到非常明显的水的结晶放热现象，将升温曲线放大到右侧可以看到明显的台阶式变化，即玻璃化转变温度Tg’=-36.6℃。

图2 冻干溶液的DSC曲线

晶体体系的最大耐受温度就是共晶熔融温度。DSC也是最常用的表征方法，在加热过程中，热流曲线上表现为明显的吸热峰，将吸热峰的外推起始点温度（Onset温度）定义为共晶熔融温度。

图3 共晶熔融温度测量热流曲线

非晶态中水的结晶：由于冻结过程过快，一些可以结晶的水以无定型留在玻璃态基质中。当对样品加热，当温度高于玻璃化转变温度Tg’时，亚稳态的玻璃会重新”液化”，并在足够的时间内发生结晶。调制DSC技术可以表征该过程的复杂相变。

调制DSC（MDSC）技术采用正弦升温速率，将DSC总的热流信号分成可逆热流信号（样品热容）和不可逆热信号（动力学相关项）。如图4所示，可以得到红色的总热流曲线，蓝色的可逆热流曲线和绿色的不可逆热流曲线。

图4 调制DSC热流曲线

以图5的40%冻干蔗糖水溶液为例，采集调制DSC升温曲线，可以得到3条热流曲线。首先分析绿色的总热流曲线，看到玻璃化转变和结晶过程非常接近，普通的DSC曲线很难区分；而调制DSC可以看到明显的玻璃化转变温度（蓝色），也可以很清晰的看到水的结晶。

图5 冻干蔗糖溶液的调制DSC曲线

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